Під мікроскопом: сильнодіючі API та токсичні корисні навантаження

Доктор Вільям Сандерс обговорює тенденції у розробці та виробництві високопотужних активних фармацевтичних інгредієнтів (HPAPI) та токсичних корисних навантажень для кон’югатів антитіл до ліків (АЦП).

Як нещодавні зміни у фармацевтичній промисловості вплинули на контрактні організації-виробники, зокрема стосовно HPAPI?

За останні 15 років відбувся значний перехід до зосередження уваги на протираковій терапії. Як результат, частка HPAPI та ADC у відповідних трубопроводах більшості фармацевтичних компаній різко зросла. Це збільшення клінічного конвеєру HPAPI та ADC змінило вимоги до контрактних партнерів-виробників та збільшило потребу у високопотужних можливостях обробки. Результатом цього є глобальний дефіцит виробничих потужностей, триваліші терміни реалізації проекту та триваліші затримки в прогресуванні кандидатів на наркотики по клінічному трубопроводу.

Загальнопромислове розуміння токсикології високопотужних матеріалів зросло в геометричній прогресії у міру розширення клінічного трубопроводу. Збір та аналіз більш широкого спектру токсикологічних даних призвів до більш жорсткого встановлення меж впливу та впровадження більш суворої практики промислової гігієни, спрямованої на підвищення безпеки працівників. Поєднання більшої кількості HPAPI, більш ретельного розуміння токсичності та обмеженої здатності обробляти високоефективні сполуки в галузі КМО наголошує на обмеженнях ООП у задоволенні очікувань поставок своїх фармацевтичних клієнтів.

Як в результаті змінюється філософія розвитку процесу?

Сама хімія процесу не змінюється через ефективність досліджуваних сполук. Оптимізація реакцій, оцінка критичних параметрів процесу та дослідження стійкості процесу є актуальними незалежно від ефективності сполуки. У більшості випадків комерційні HPAPI та ADC вимагають відносно невеликих кількостей API при піковому попиті. Ця реальність відкриває різноманітні технології обробки, які зазвичай вважаються несумісними (наприклад, хроматографічна очистка на колонці) з комерційним виробництвом більш традиційних, менш потужних API. Хоча вимоги до хімічного розвитку HPAPI можуть бути подібними до або навіть менш обмежувальними, ніж традиційні API, глибоке розуміння технологій виробництва із закритою системою та технологій стримування є важливим для виробництва HPAPI. Проектування обладнання, технології ізоляції та загальна виробнича практика можуть бути більш обмежувальними щодо процедур поводження порівняно з тими, що використовуються у типовому виробництві API. Ретельне врахування потоку матеріалів та обладнання повинно бути невід'ємною частиною фази розробки та включатись у виробничий план. Крім того, безперервна оцінка нових технологій та методів стримування на етапі розробки є критично важливою для успіху.

Які ключові технології важливі для виробництва HPAPI?

Проектування ізоляторів, лабораторне проектування та утримання є критично важливими для безпечного виробництва HPAPI. Наприкінці 20 століття можливості стримування були дуже обмеженими в галузі ЗМО, і загальна практика, що застосовувалась на той час, була вдосконалена, щоб містити сполуки на основі змін токсикологічних оцінок. Еволюція технологій та ноу-хау суттєво покращила безпеку працівників, але це зумовлює відповідне збільшення вартості проектування, будівництва та експлуатації об'єкта. На початку 2000-х років лише невелика частина SAFC Merck ©® портфель складався з HPAPI або токсичних корисних навантажень. Сьогодні значна частка SAFC Merck ©® портфель вимагає утримання HPAPI. Ця тенденція широко застосовується до галузі, що призводить до значних інвестицій в модернізацію об'єктів, необхідних для контрактних виробників, які прагнуть конкурувати в просторі HPAPI. Незважаючи на те, що адаптація традиційних технологій обробки для максимізації утримання є ключовим напрямком у виробництві HPAPI, нові технології, такі як виробництво безперервного потоку (CFM), є дуже перспективними, коли закриті системи можуть бути використані для вдосконалення традиційних практик утримання. CFM є надзвичайно привабливим для виробництва HPAPI і дає величезні перспективи для
досвідчені розробники хімічних процесів та інженерні групи для розробки майбутніх процесів, які будуть безпечнішими та ефективнішими.

Які інші наслідки більшої токсичності та підвищеної уваги до практики промислової гігієни важливо визнати?

Найважливішим наслідком є ​​те, що експлуатація блоку HPAPI триває довше. Багато операцій із закритою системою є обмежувальними та збільшують необхідний час порівняно з історичними операційними одиницями. Зрештою, це може призвести до дорожчих виробничих процесів. Незважаючи на це, безпека працівників завжди вимагає підвищеної уваги та обґрунтування витрат. Клієнти фармацевтичної галузі повинні знати про можливість збільшення тривалості використання лікарської речовини HPAPI та корисного навантаження АЦП. Врешті-решт, обіцянка цих нових терапевтичних засобів, підвищена ефективність, безпека та кращі результати для пацієнтів перевищують будь-які додаткові витрати, пов’язані із забезпеченням безпеки тих, кому доручено виробляти найперспективніші ліки майбутнього.

Доктор Вільям Сандерс

Уілл є директором з розробки процесів у "Медісон" компанії Millipore Sigma, WI SAFC® і безпосередньо брав участь у розробці різноманітних комерційних HPAPI малих молекул та токсичних корисних навантажень для АЦП. За освітою він є хіміком-синтетиком органічних речовин та має ступінь доктора філософії в Університеті Вісконсіна. Він має більш ніж 20-річний досвід як у галузі лікарської хімії, так і в хімії процесів; останні 14 років провів у MilliporeSigma у Медісоні, Вісконсин та Гіллінгемі, Великобританія. Його поточні інтереси включають впровадження автоматизованої платформи розробки, PAT та комплексних рішень для управління даними в процесі розробки.